早在30多年以前，临床医生们就发现甲基黄嘌呤类生物碱(methylxanthines)能够降低早产婴儿呼吸暂停的发生率。从那时开始，甲基黄嘌呤类生物碱就成为了早产儿呼吸暂停常规临床治疗的一个部分，由于该类药物中的咖啡因在婴儿体内的半衰期较长，所以在临床治疗中最常用到。

　　然而，咖啡因可使成人的脑血流量降低(咖啡因用于成人的剂量可能稍高于婴儿治疗的推荐剂量)、并且对腺苷受体有抑制作用，由此可能会抵消咖啡因在缺氧时对脑细胞的保护作用。这些潜在的不良反应可能会引起中枢神经系统损伤，并且对长期神经发育产生不良影响。咖啡因还有一个已知的作用——增加代谢率和耗氧量，这一作用也可能会对婴儿的长期成长产生不良影响。虽然专家们对于咖啡因潜在的长期风险一直较为关注，但是还是缺乏此方面的研究证据。

　　咖啡因治疗效果明显

　　由于咖啡因治疗的利益和风险方面存在上述不确定因素，研究者们设计了一项多中心、随机、安慰剂对照的临床研究，旨在评价咖啡因治疗对出生体重在500~1250g的早产婴儿呼吸暂停的疗效。在此之前，《新英格兰医学》杂志已发表过一项研究，对随机分配接受咖啡因治疗的早产婴儿进行短期随访发现，其支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)的发生率显著降低。所观察到的唯一不良结果是，在治疗前3周，咖啡因治疗组的婴儿与安慰剂组相比，体重的增加较少。但是，支气管肺发育不良的发生率降低是否可转化为长期神经发育结局的改善，或者体重增加减少是不是将来成长不良的一个先兆，答案尚不得而知。

　　在2007年11月8日的《新英格兰医学》杂志中，Schmidt等人报告了这项临床研究的长期随访结果，发现随机分配接受咖啡因治疗的婴儿在校正年龄为18~21个月时，存活率得到改善，而且不伴有神经系统发育异常，这也是该研究的主要观察结局。而且，咖啡因组与安慰剂治疗组的婴儿相比，小儿脑瘫和认知滞后的发生率降低，死亡、耳聋以及失明的发生率在两组间没有显著差异。此外，咖啡因治疗与安慰剂治疗相比，对婴儿的成长状况(根据身高、体重以及头围来计算)也无影响。对研究结果进行析因分析(posthocanalysis)后发现，虽然咖啡因治疗组早产儿视网膜病的总体发生率与安慰剂组无明显差异，但是严重早产儿视网膜病的发生率降低。总体来说，研究者估计，用咖啡因治疗16例婴儿，可预防1例患儿发生死亡，或预防1例存活婴儿发生脑瘫、认知滞后、失明或耳聋。

　　疗效还需长期随访

　　为什么甲基黄嘌呤类生物碱可改善早产儿呼吸暂停的结局?

　　甲基黄嘌呤类生物碱的作用机制很复杂，主要通过刺激呼吸中枢起作用，还可阻断腺苷受体，并且改善呼吸肌的功能。给予甲基黄嘌呤类生物碱(如咖啡因)，可提高二氧化碳的敏感性，还可能会降低二氧化碳的阈值，这样在动脉血二氧化碳分压(PaCO2)较低时就可以刺激呼吸，在一定的PaCO2下通气量可增加。此外，咖啡因还能够增加每分通气量(minuteventilation)。

　　因此，对之前发表的研究结果进行析因分析发现，咖啡因55%的作用是因其可以减少婴儿对呼吸支持、补氧、产后激素治疗以及动脉导管未闭(Patentductusarteriosus,PDA)手术的需要，此外，还因为咖啡因能降低支气管肺发育不良的发生率。所有这些作用最终导致患儿呼吸功能的改善。但是，关于咖啡因的作用还有一半是无法解释的。咖啡因治疗的其它一些作用也会在治疗早产儿的呼吸暂停时产生有益作用，例如增加儿茶酚胺水平，从而使心输出量和氧合能力增加。但是，关于咖啡因对与呼吸暂停相关的低通气和心动过缓的发生率和严重程度有怎样的影响，该研究中没有此方面的数据，而对这两方面的影响机制有可能解释为何咖啡因能够改善长期的神经发育结局。

　　婴儿的成长发育中，除了在肝功能和肾功能发育成熟情况之间存在差异外，参与咖啡因生物转化的肝酶也可能存在遗传变异，由此可能会导致个体之间对咖啡因治疗的不同反应。某些婴儿经咖啡因治疗后呼吸暂停仍会持续存在，由此说明导致早产儿呼吸暂停的原因是各种各样的，此时应考虑导致呼吸暂停的其它可能原因，比如呼吸道阻塞、肺不张所致的肺部内在疾病。

　　总起来说，Schmidt等研究中的数据与之前发表的一项研究的数据共同表明，虽然咖啡因治疗早产儿的呼吸暂停会导致前3周婴儿的体重增加减少，但是在婴儿长到18~21个月时，可改善婴儿的存活率、而且不伴有神经发育异常，咖啡因的这种长期疗效与其暂时的不良反应相比，是利大于弊的。虽然如此，仍然要注意对咖啡因治疗的婴儿进行长期随访，因为18~21个月时的神经发育情况并不能完全预示将来的神经发育结局以及这些婴儿将来在学校的表现情况。

　　这一新发表的研究为早已在临床中成为常规的治疗方法提供了支持依据。在这一案例中，医生的经验是正确的(或者说是很幸运)，在临床研究证明之前，就判断出咖啡因的益处超过其风险。但是我们不会一直这么幸运，对于许多治疗方法，往往经不住随机、对照试验的考验，例如产前苯巴比妥治疗，研究证明其并不能预防脑室内出血;再如产后激素治疗，也并不能预防支气管肺的发育不良。但是对于咖啡因对早产儿呼吸暂停的治疗，我们现在可以得出结论：其治疗的益处是大于其可能的风险的。

　　(资料来源N Engl J Med,2007, 357:1967-1968.)

　　咖啡因治疗对早产儿呼吸暂停的长期影响

　　背景：甲基黄嘌呤类生物碱(methylxanthines)通常用于早产儿呼吸暂停的治疗，但是关于其疗效和安全性尚缺乏足够的研究数据证明。甲基黄嘌呤类生物碱是否对神经发育和患儿的成长有长期影响，也还不清楚。

　　方法：一共入选2006例、出生体重在500~1250g、有呼吸暂停的早产儿，随机分配接受咖啡因或安慰剂治疗，直到不再需要呼吸暂停的治疗。主要观察结局是患儿在校正年龄为18~21个月时，死亡、脑瘫、认知滞后(定义为用Bayley婴幼儿发展量表进行智能发育指数评分<85分)、耳聋或失明的复合终点的发生情况。

　　结果：在937例随机分配接受咖啡因治疗的婴儿中，有377(40.2%)例死亡或存活但有神经发育异常，而在932例随机分配接受安慰剂治疗的婴儿中，有431(46.2%)例死亡或存活但有神经发育异常(调整OR为0.77，95%CI为0.64~0.93;P=0.008)。咖啡因治疗与安慰剂治疗相比，脑瘫(4.4%vs. 7.3%; 调整OR 0.58; 95%CI为0.39~0.87; P=0.009)和认知滞后(33.8% vs.38.3%;调整OR 0.81;95%CI为0.66~0.99;P=0.04)的发生率降低。死亡、耳聋和失明的发生率以及随访期间身高、体重和头围增加的平均百分数在两组间没有明显差异。

　　结论：咖啡因治疗极低出生体重的早产儿的呼吸暂停，可使婴儿在18~21个月时的存活率得到改善，而且不伴有神经发育异常的发生。

　　(资料来源N Engl J Med，2007, 357:1893-1902. )